新闻 – 第 13 页 – 卫材（中国）药业有限公司-pg电子app

卫材株式会社（总部：东京，首席执行官：内藤晴夫，“卫材”）近日宣布，已在日本获得ezh2抑制剂“tazverik^®200 mg片剂”（氢溴酸泰泽司他）的生产和上市许可，用于治疗ezh2基因突变阳性的复发或难治性滤泡性淋巴瘤（仅在标准治疗不适用时使用）。

本次获批基于卫材在日本开展的一项多中心、开放性、单臂ii期临床试验（研究206）¹和epizyme, inc.（总部：美国马萨诸塞州）在日本境外开展的其他研究²的结果。 研究206入组了ezh2基因突变阳性的复发或难治性滤泡性淋巴瘤患者。该研究的主要终点为客观缓解率（orr），次要终点包括安全性。该研究达到了主要终点目标，并超过了预先指定的肿瘤缓解阈值，具有统计学意义：经独立审查的指标，即ezh2突变阳性的复发或难治性滤泡性淋巴瘤患者（n=17）的orr为76.5%（90%置信区间（ci）：53.9 – 91.5）。该研究中观察到的治疗中出现的不良事件（发生率≥25%）为味觉障碍（52.9%）、鼻咽炎（35.3%）、淋巴细胞减少症（29.4%）和血肌酸磷酸激酶升高（29.4%）。卫材将根据mhlw规定的批准条件，对所有接受“tazverik”治疗的患者开展一项上市后特殊使用结果调查（所有病例监测），直到达到预定的患者数量。

“tazverik”是表观遗传酶ezh2的一种新型小分子抑制剂，通过epizyme的专利产品平台创建。“tazverik”是一大类表观遗传相关蛋白中的组蛋白甲基转移酶之一，通过特异性靶向促进癌症进展的ezh2，调节癌症相关基因的表达、抑制癌细胞的生长³。卫材负责该药物在日本的开发和销售，而epizyme负责日本以外的所有地区。在美国，“tazverik”于2020年1月获得加速批准用于治疗上皮样肉瘤，2020年6月获得加速批准用于治疗滤泡性淋巴瘤（编者注1）。

滤泡性淋巴瘤是一种低级别b细胞淋巴瘤，占非霍奇金淋巴瘤的10-20%。滤泡性淋巴瘤通常生长缓慢，而且对化疗敏感。然而，因为该疾病反复复发，滤泡性淋巴瘤仍难以治愈，需要研发新的治疗策略。据报道，7%至27%的滤泡性淋巴瘤患者伴有ezh2基因功能获得性突变^4,5，在日本约有600至2400名滤泡性淋巴瘤患者发生ezh2突变。roche diagnostics k.k.（总部：东京）的ezh2基因突变伴随诊断检测“cobas^®ezh2突变检测”于2021年5月获得批准。

卫材旨在提供“tazverik”作为ezh2基因突变阳性的滤泡性淋巴瘤的新治疗选择，持续满足癌症患者及其家属和医务人员的多样化需求，为提升其福祉做出贡献。

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卫材株式会社

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[编者注]

1.关于“tazverik 200 mg片剂”（氢溴酸泰泽司他，研发代码：e7438，epizyme, inc.的研发代码：epz-6438）

“tazverik”是一种靶向ezh2的新型口服小分子抑制剂。根据双方2011年3月达成的针对ezh2的研发和销售合作协议，卫材和epizyme利用epizyme的专利产品平台进行了联合研发。该药物选择性地抑制ezh2，ezh2与s-腺苷甲硫氨酸（甲基供体）竞争，从而抑制h3k27的甲基化。由于2015年3月两家公司的合作协议发生变更，卫材负责该药物在日本的开发和销售，而epizyme负责日本以外的所有地区。

在日本岐阜县的川岛工业园，也就是本品在日本的生产地点，卫材已成功开发出创新的制药生产技术，即所谓的“持续生产”，并将其应用于实际生产。持续生产通过集成制造自动化和实时质量监测技术，有助于药品的质量改进和稳定供应。此外，连续生产作为一种新的药品生产方法，能够提高效率、节省空间和能源，同时减少环境负荷，是一项备受关注的技术。卫材是最早采用连续生产系统（cts-migra）的公司之一，并将该技术应用于本品的生产。

本品于2020年1月在美国获得加速批准，用于治疗“不适合接受根治性切除的转移性或局部晚期上皮样肉瘤的成人和≥16岁的儿童患者”。此外，同年6月，本品获得加速批准，用于治疗“既往接受过至少2种治疗方案且ezh2突变阳性（经fda批准的检测方法检测）的成人复发/难治性滤泡性淋巴瘤”，以及“没有令人满意的替代治疗选择的成人复发/难治性滤泡性淋巴瘤”。

2.关于表观遗传学

表观遗传学是研究基因功能获得性激活/失活机制的科学分支，研究在dna碱基序列不发生改变的情况下，基因功能如何通过细胞分裂进行遗传。导致基因表达调控的修饰实例包括dna的甲基化和组蛋白的修饰（甲基化、乙酰化、磷酸化等）。

3.关于ezh2

ezh2是一大类表观遗传相关蛋白中的组蛋白甲基转移酶之一，特异性催化组蛋白h3在赖氨酸27（h3k27）的甲基化，从而控制各种基因的表达。研究表明，由ezh2功能获得性突变、过表达或ezh2抑制因子的功能障碍引起的h3k27甲基化增加在致癌过程中起到重要作用。

¹ shinya rai，et al. tazemetostat治疗日本复发或难治性ezh2突变阳性的b细胞非霍奇金淋巴瘤患者的ii期研究。2021年aacr会议，ct176.

² franck morschhauser，et al. tazemetostat治疗复发或难治性滤泡性淋巴瘤患者：一项开放标签、单臂、多中心、ii期试验。《柳叶刀肿瘤学》，2020年11月；21(11):1433-1442。

³ sarah k. knutson, satoshi kawano, yukinori minoshima, et al. epz-6438选择性抑制ezh2可导致对ezh2突变型非霍奇金淋巴瘤的强效抗肿瘤活性。《分子癌症治疗学》，2014年4月；13(4):842-854。

⁴ csaba bödör，et al. ezh2突变频繁，代表滤泡性淋巴瘤的早期事件。《血液学》，2013年10月；122(18), 3165-3168。

⁵ ryan d. morin, et al. 生发中心起源的滤泡性和弥漫性大b细胞淋巴瘤的体细胞ezh2（y641）突变。《自然遗传学》，2010年2月；42(2): 181-185。

根据三种hrqol量表测量的患者报告结局，对健康相关生活质量（hrqol）进行评价的新分析结果

东京和新泽西州肯尼沃思，卫材株式会社（总部：东京，首席执行官：内藤晴夫，“卫材”）联合msd近日宣布了关键性iii期clear试验（研究307）/keynote-581试验最新研究数据，该试验对乐卫玛（卫材研发的口服多靶点酪氨酸激酶受体抑制剂）联合可瑞达（msd开发的抗pd-1疗法）以及乐卫玛联合依维莫司对比舒尼替尼用于晚期肾细胞癌（rcc）患者的一线治疗进行了研究和评价。在2021年美国临床肿瘤学会（asco）年会（摘要编号4502）的口头摘要会议上公布了基于患者报告结局评价健康相关生活质量（hrqol）的新分析结果。clear/keytnote-581的数据最初在2021年泌尿生殖系统癌症研讨会（asco gu）上公布，并发表于《新英格兰医学杂志》，该试验的数据目前正在接受美国食品药品监督管理局（fda）的审查。

“这项新分析扩展了我们对clear/keynote-581试验在晚期肾细胞癌患者治疗中观察到的结果的理解。”纪念斯隆-凯特琳癌症中心泌尿生殖系统肿瘤学服务部肾癌科主任robert motzer博士表示，“这些附加数据表明，与舒尼替尼相比，接受乐卫玛 可瑞达治疗的患者的特定健康相关生活质量指标获得了改善，支持该联合用药作为患者新的潜在一线治疗选择。”

“我们看到越来越多的患者被诊断为晚期肾细胞癌，因此一直致力于改善这种难治性疾病患者的结局，”msd研究实验室肿瘤临床研究副总裁gregory lubiniecki博士谈到，“这项新分析基于clear/keynote-581试验的早期发现，进一步支持可瑞达联合乐卫玛在患者一线治疗中的潜在应用。”

“该分析解决了治疗晚期肾细胞癌患者的医务人员关注的问题，并强化了乐卫玛 可瑞达联合用药作为该疾病患者的潜在新治疗选择。”卫材肿瘤业务组首席医学创新官和首席发现官takashi owa博士表示，“这些结果反映了卫材和msd共同致力于不懈进行彻底的科学研究，竭力改善癌症治疗方法。”

clear/keynote-581中健康相关生活质量（hrqol）分析的数据

在clear/keynote-581试验hrqol评分的次要终点分析中，评价了乐卫玛 可瑞达和乐卫玛 依维莫司与舒尼替尼相比，对晚期rcc患者hrqol的影响。该评价使用的患者报告结局基于三种hrqol和症状量表，即癌症治疗功能评估肾脏症状指数——疾病相关症状（fksi-drs）、欧洲癌症研究与治疗组织癌症患者生活质量问卷——核心30（eortc qlq-c30）和欧洲生活质量5维3级健康问卷（euroqol eq-5d-3l）。除非另有说明，否则hrqol分析均基于接受至少一次研究给药的随机分组患者的数据。未使用多重检验或估计值的校正；p值（双侧）和置信区间（ci）为标示值和描述性。通过混合模型分析，评估较基线的纵向变化。计算了较基线的最小二乘均值差异（lsmd）和95% ci。使用至首次恶化时间（ttd，随机化至首次恶化事件之间的周数）和至确定性恶化的时间（tudd，随机化至最早恶化事件 [后续恢复未超过恶化阈值或无后续hrqol评估数据] 之间的周数），评估至恶化时间（基于hrqol的变化和疾病相关症状评分≥有意义阈值）。使用kaplan-meier法、分层对数秩检验和cox模型，计算并比较所有至恶化时间。

根据qlq-c30的测量结果，在平均随访时间（第46周），在18项hrqol和疾病相关症状评分中，乐卫玛 可瑞达组14项评分的较基线变化与舒尼替尼组相似，以下指标的hrqol和疾病相关症状评分优于舒尼替尼组（lsmd [95% ci]）：生理机能（3.01 [0.48，5.54]）、疲乏（-2.80 [-5.52，-0.08]）、呼吸困难（-2.79 [-5.33，-0.25]）和便秘（-2.19 [-4.19，-0.18]）。在平均随访时间（第46周），在18项hrqol和疾病相关症状评分中，乐卫玛 依维莫司组14项评分的较基线变化与舒尼替尼组相似，以下指标的hrqol和疾病相关症状评分劣于舒尼替尼组（lsmd [95% ci]）：总体健康评分/qol（-2.81 [-5.08，-0.54]）、疼痛（2.80 [0.11，5.49]）、食欲下降（4.23 [1.34，7.13]）和腹泻（5.26 [2.61，7.91]）。

在18项hrqol和疾病相关症状评分中，乐卫玛 可瑞达组14项评分的ttd与舒尼替尼组相似，生理机能、呼吸困难、食欲下降和eq-5d视觉模拟量表的ttd迟于舒尼替尼组。在18项hrqol和疾病相关症状评分中，乐卫玛 可瑞达组16项评分的tudd迟于舒尼替尼组，认知功能和经济困难的tudd与舒尼替尼组相似。

motzer博士为msd和卫材提供咨询服务。

关于乐卫玛^®（仑伐替尼）胶囊

乐卫玛是由卫材发现并开发的一种口服多激酶抑制剂，可抑制血管内皮生长因子（vegf）受体vegfr1（flt1）、vegfr2（kdr）和vegfr3（flt4）的激酶活性。除正常细胞功能外，乐卫玛还可抑制与致病性血管生成、肿瘤生长和癌症进展相关的其他激酶，包括成纤维细胞生长因子（fgf）受体fgfr1-4、血小板衍生生长因子受体α（pdgfrα）、kit和ret。在同系小鼠肿瘤模型中，与任一药物单独给药相比，仑伐替尼联合抗pd-1单克隆抗体可减少肿瘤相关巨噬细胞的数量，增加活化的细胞毒性t细胞的数量，表现出更强的抗肿瘤活性。与任一药物单独给药相比，仑伐替尼和依维莫司联合用药显示抗血管生成和抗肿瘤活性增加，表现为体外人内皮细胞增殖、管形成和vegf信号减少，以及人肾细胞癌小鼠异种移植模型中肿瘤体积减小。

乐卫玛已在超过70个国家（包括美国、日本、中国、欧洲和亚洲的部分国家）获批用于放射性碘难治性分化型甲状腺癌的单药治疗。此外，乐卫玛已在超过70个国家（包括日本、美国、中国、欧洲和亚洲的部分国家）获批用于不可切除肝细胞癌的单药治疗。在超过60个国家（包括美国、欧洲和亚洲的部分国家），乐卫玛还被批准与依维莫司联合用药，用于治疗既往曾接受过抗血管生成治疗的肾细胞癌患者。在欧洲，乐卫玛以商品名kisplyx^®上市，用于治疗肾细胞癌。同时，乐卫玛也在超过10个国家（包括美国、加拿大和澳大利亚）获批用于与可瑞达联合用药治疗在既往接受全身治疗后出现疾病进展、不适合根治性手术或放疗的非微卫星高度不稳定（msi-h）或错配修复缺陷型（dmmr）晚期子宫内膜癌患者。该适应症的持续批准取决于各项确证性试验中临床获益的验证和描述。乐卫玛在日本也被批准用于不可切除胸腺癌的单药治疗。

关于可瑞达^®（帕博利珠单抗）注射液，100 mg

可瑞达是一种抗pd-1治疗药物，通过提高人体免疫系统帮助监测和抗击肿瘤细胞的能力发挥作用。可瑞达是一种人源化单克隆抗体，可阻断pd-1与其配体pd-l1和pd-l2之间的相互作用，从而激活t淋巴细胞，这种淋巴细胞可能对肿瘤细胞和健康细胞均有作用。

msd目前正在进行行业内规模最大的免疫肿瘤学临床研究项目。目前有1400多项在多种癌症和治疗环境中研究可瑞达的试验。可瑞达临床项目旨在了解可瑞达在癌症中的作用以及可能预测患者从可瑞达治疗中获益可能性的因素，包括探索几种不同的生物标志物。

关于clear（研究307）/keynote-581

clear/keynote-581试验是一项评价乐卫玛联合可瑞达或依维莫司对比舒尼替尼用于晚期rcc患者的一线治疗的iii期、多中心、随机、开放性试验（clinicaltrials.gov，nct02811861）。主要终点是根据recist v1.1经独立审查评估的无进展生存期。次要终点包括总生存期、客观缓解率、hrqol和安全性。共有1069例患者按1:1:1的比例随机接受乐卫玛（20 mg，口服，每日一次）联合可瑞达（200 mg，静脉注射，每三周一次，最多24个月）；乐卫玛（18 mg，口服，每日一次）联合依维莫司（5 mg，口服，每日一次）；或舒尼替尼（50 mg，口服，每日一次，给药4周，随后停药两周）。治疗持续至研究者根据recist v1.1判断并由独立影像学审查委员会（irc）确认的不可接受的毒性或疾病进展。如果患者临床稳定，且研究者认为患者可获得临床获益，则允许在recist定义的疾病进展后给予乐卫玛 可瑞达。可瑞达最长持续24个月；然而，乐卫玛可持续超过24个月。在基线时进行肿瘤状态评估，然后每8周评估一次。

关于肾细胞癌（rcc）^1,2,3,4,5,6

据估计，2020年全球新诊断肾癌病例超过43.1万例，死亡人数超过17.9万例。在日本，2020年新诊断病例超过2.5万例，死亡病例超过8000例。据估计，2021年美国将有近7.6万例新诊断肾癌病例，死亡病例近1.4万例。肾细胞癌是迄今为止最常见的肾癌类型；每10例肾癌确诊病例中约有9例为肾细胞癌。肾细胞癌在男性中较常见，其发生率约为女性的两倍。大多数肾细胞癌病例是在其他腹部疾病的影像学检查中偶然发现的。约30%的肾细胞癌患者在诊断时即已转移，多达40%的患者在因局限性肾细胞癌接受初次手术治疗后发生转移。生存率高度依赖于诊断时的分期，转移性疾病患者的五年生存率为13%。

关于msd和卫材的战略合作

2018年3月，卫材和msd通过一家附属公司，就乐卫玛的全球共同开发和共同商业化达成了战略合作。根据协议，两家公司将联合开发、生产乐卫玛并将其商业化。乐卫玛既可作为单药治疗，也可与可瑞达（msd的抗pd-1治疗药物）联合用药。

除了在几种不同肿瘤类型中正在进行的评价乐卫玛 可瑞达联合治疗的临床研究外，两家公司还通过leap（仑伐替尼联合帕博利珠单抗）临床项目共同发起了新的临床研究来评价联合治疗，涉及20项临床试验、14种肿瘤类型（子宫内膜癌、肝细胞癌、黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌、头颈部鳞状细胞癌、尿路上皮癌、胆道癌、结直肠癌、胃癌、胶质母细胞瘤、卵巢癌、胰腺癌和三阴性乳腺癌）。

卫材专注于癌症治疗

卫材专注于抗癌药物的研发，致力于肿瘤微环境（从现有的自主研发的化合物中得到了大量的经验和知识）以及驱动基因突变及异常剪接的因素（利用rna剪切平台）等领域（ricchi），在这些领域，还有很多患者的需求未得到真正的满足，卫材希望成为肿瘤学领域的领导者。卫材希望从这些ricchi中发现具有新靶点、新作用机制并有望治愈癌症的创新药。

关于卫材

卫材是一家全球领先的研发型制药公司，总部位于日本，在全球约有10,000名员工。卫材将企业使命定义为“将患者及其家属的利益放在首位，为提升其福祉做出贡献”，公司将这种使命称为关心人类健康（hhc）理念。卫材致力于在肿瘤学和神经病学等医疗需求高度未得到满足的治疗领域提供创新产品，努力实现公司的hhc理念。本着hhc的精神，卫材会进一步履行这一承诺，运用公司拥有的科学专业知识、临床能力和对患者的了解，发现并开发创新pg电子app的解决方案，帮助解决社会最棘手的未得到满足的需求，包括被忽视的热带病和可持续发展目标。

有关卫材的更多信息，请访问www.eisai.com（适用于全球）、us.eisai.com（适用于美国）或www.eisai.eu（适用于欧洲、中东、非洲），也可通过twitter（美国和全球）和linkedin（适用于美国）与我们联系。

¹ 世界卫生组织国际癌症研究机构，《肾癌简报》，cancer today，2020年。https://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/cancers/29-kidney-fact-sheet.pdf .

² 世界卫生组织国际癌症研究机构，《日本简报》，cancer today，2020年。https://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/populations/392-japan-fact-sheets.pdf .

³ 美国癌症协会，《有关肾癌的关键统计数据》，https://www.cancer.org/cancer/kidney-cancer/about/key-statistics.html .

⁴ thomas a. z. et al. 转移瘤切除术在肾细胞癌伴肉瘤样分化患者中的作用：匹配对照分析。《美国泌尿外科杂志》，2016年9月；第196（3）期：第678-684页。https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/pmc5014677/pdf/nihms773463.pdf .

⁵ shinder b et al. 晚期和转移性肾细胞癌的外科治疗：多学科方法 frontiers in oncology. 2017; 7: 107.https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/pmc5449498/#__ffn_sectitle .

⁶ padala, s. a., barsouk, a., thandra, k. c., saginala, k., mohammed, a., vakiti, a., rawla, p., & barsouk, a. (2020).《肾细胞癌流行病学》，世界肿瘤学杂志，第11（3）期，第79-87页https://doi.org/10.14740/wjon1279 .

卫材株式会社（总部：东京，首席执行官：内藤晴夫，以下简称“卫材”）和msd子公司msd k.k.近日宣布，卫材已在日本提交了一项卫材自主研发的多靶点酪氨酸激酶受体抑制剂lenvima®（通用名：甲磺酸仑伐替尼）联合msd研发的keytruda®（通用名：帕博利珠单抗）用于治疗晚期肾细胞癌（rcc）的申请。这是该联合疗法在日本提交的首次申请。

该申请基于晚期rcc患者一线治疗的iii期clear研究（研究307/keynote-581）的结果，该研究结果在2021年泌尿生殖系统癌症研讨会（asco gu）上公布，并同期发表于2021年2月的《新英格兰医学杂志》。在该试验中，lenvima keytruda联合疗法与单用舒尼替尼相比，在主要终点无进展生存期（pfs）以及关键次要终点总生存期（os）和客观缓解率（orr）方面显示出具有统计学显著性和临床意义的改善。lenvima keytruda的安全性特征与既往研究报告的特征一致。

据估计，2020年全球新诊断肾癌病例超过430,000例，有接近180,000人死于该疾病1。在日本，2020年新诊断病例超过25,000例，死亡病例超过8,000例2。rcc是目前最常见的肾癌类型；10例肾癌中约9例为rcc3。大多数rcc病例是在其他腹部疾病的影像学检查中偶然发现的。约30%的rcc患者在诊断时即已转移，多达40%的患者在因局限性rcc接受初次手术治疗后发生转移4,5。患者的生存率高度依赖于诊断时的肿瘤分期，存在转移的患者的五年生存率为12%，预后较差6。

自2018年10月以来，卫材和msd一直在日本合作提供lenvima信息，并将共同努力，加速提高lenvima和keytruda对癌症患者的贡献。

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<编者注>
1.关于lenvima（通用名：甲磺酸仑伐替尼）

lenvima是由卫材发现并开发的一种口服多靶点酪氨酸激酶受体抑制剂，可抑制血管内皮生长因子（vegf）受体vegfr1（flt1）、vegfr2（kdr）和vegfr3（flt4）的激酶活性。除正常细胞功能外，lenvima还可抑制与致病性血管生成、肿瘤生长和癌症进展相关的其他激酶，包括成纤维细胞生长因子（fgf）受体fgfr1-4、血小板衍生生长因子受体α（pdgfrα）、kit和ret。在同系小鼠肿瘤模型中，与任一药物单独给药相比，仑伐替尼联合抗pd-1单克隆抗体可减少肿瘤相关巨噬细胞的数量，增加活化的细胞毒性t细胞的数量，表现出更强的抗肿瘤活性。目前，lenvima已在超过70个国家（包括日本、中国、欧洲和亚洲的部分国家）获批单药用于甲状腺癌的治疗，并在美国获批单药用于放射性碘难治性分化型甲状腺癌的治疗。此外，lenvima已在超过65个国家（包括日本、美国、中国、欧洲和亚洲的部分国家）获批单药用于不可切除肝细胞癌的治疗。在超过60个国家（包括美国、欧洲和亚洲的部分国家），lenvima还被批准与依维莫司联合用药，用于治疗既往曾接受过抗血管生成治疗的肾细胞癌患者。在欧洲，lenvima以商品名kisplyx®上市，用于治疗肾细胞癌。同时，lenvima也在超过10个国家（包括美国、加拿大和澳大利亚）获批与帕博利珠单抗联合用于治疗既往接受全身治疗后出现疾病进展、不适合根治性手术或放疗的非微卫星高度不稳定（msi-h）或错配修复缺陷型（dmmr）晚期子宫内膜癌患者。该适应症的持续批准取决于各项确证性试验中临床获益的验证和描述。lenvima在日本也被批准用于不可切除胸腺癌的单药治疗。

2.关于keytruda（帕博利珠单抗）

keytruda是一种抗pd-1治疗药物，通过提高人体免疫系统检测和抗击肿瘤细胞的能力发挥作用。keytruda是一种人源化单克隆抗体，可阻断pd-1与其配体pd-l1和pd-l2之间的相互作用，从而激活t淋巴细胞，这种淋巴细胞可能对肿瘤细胞和健康细胞均有作用。

msd目前正在进行行业内规模最大的免疫肿瘤学临床研究项目。目前有1400多项在多种癌症和治疗环境中研究keytruda的试验。keytruda临床项目旨在了解keytruda在癌症中的作用以及可以通过哪些因素来预测一名患者是否能从keytruda治疗中获益，包括探索几种不同的生物标志物。

在日本，keytruda已被批准用于治疗黑色素瘤、不可切除的晚期/复发性非小细胞肺癌、复发性或难治性经典霍奇金淋巴瘤、化疗后进展的不可根治性切除的尿路上皮癌、化疗后进展的晚期/复发性微卫星高度不稳定（msi-high）实体瘤（仅限于难以接受标准治疗时使用）、不可根治性切除或转移性肾细胞癌、复发或远端转移性头颈部癌以及化疗后进展的pd-l1阳性不可根治性切除的晚期/复发性食管鳞状细胞癌。

3.关于肾细胞癌（rcc）

据估计，2020年全球新诊断肾癌病例超过430,000例，有接近180,000人死于该疾病1。在日本，2020年新诊断病例超过25,000例，死亡病例超过8,000例2。据估计，仅在美国，2021年将有超过76,000例新诊断肾癌病例，死亡病例近14,000例3。rcc是目前最常见的肾癌类型；10例肾癌中约9例为rcc3。男性中rcc更常见，发生率约为女性的两倍3。大多数rcc病例是在其他腹部疾病的影像学检查中偶然发现的。约30%的rcc患者在诊断时即已转移，多达40%的患者在因局限性rcc接受初次手术治疗后发生转移4,5。患者的生存率高度依赖于诊断时的肿瘤分期，存在转移的患者的五年生存率为12%，预后较差6。

4.关于clear研究（研究307/keynote-581）

clear研究（研究307/keynote-581）是一项评价lenvima联合keytruda或依维莫司对比舒尼替尼用于晚期rcc患者的一线治疗的iii期、多中心、随机、开放性试验（clinicaltrials.gov，nct02811861）。主要终点是由独立审查委员会根据实体瘤疗效评价标准（recist）1.1版评估的pfs。关键次要终点包括os、orr和安全性。共有1069例患者被随机分配至三个治疗组，分别接受lenvima（20 mg，口服，每日一次）联合keytruda（200 mg，静脉注射，每三周一次）；lenvima（18 mg，口服，每日一次）联合依维莫司（5 mg，口服，每日一次）；或舒尼替尼（50 mg，口服，每日一次，治疗4周，随后停药2周）。

对于独立审查委员会根据recist v1.1评估的试验主要终点pfs，lenvima keytruda组的疾病进展或死亡风险比舒尼替尼组降低61%（hr=0.39 [95% ci：0.32-0.49]；p<0.001），中位pfs为23.9个月（95% ci：20.8-27.7），而接受舒尼替尼治疗的患者的中位pfs为9.2个月（95% ci：6.0-11.0）。对于试验的关键次要终点，与接受舒尼替尼治疗的患者相比，lenvima keytruda组的死亡风险降低34%（hr=0.66 [95% ci：0.49-0.88]；p=0.005）。中位随访27个月后，任一治疗组均未达到中位os。接受lenvima keytruda联合治疗的患者的orr为71.0%（95% ci：66.3-75.7），完全缓解（cr）率为16.1%，部分缓解（pr）率为54.9%，而接受舒尼替尼治疗的患者的orr为36.1%（95% ci：31.2-41.1），cr率为4.2%，pr率为31.9%（相对风险=1.97 [95% ci：1.69-2.29]）。接受lenvima keytruda联合治疗的患者的中位缓解持续时间（dor）为25.8个月（95% ci：22.1-27.9），而接受舒尼替尼治疗的患者的dor为14.6个月（95% ci：9.4-16.7）。 在lenvima keytruda组中，治疗相关不良事件（trae）导致18.5%的患者停用lenvima，25.0%的患者停用keytruda，9.7%的患者停用lenvima keytruda。在舒尼替尼组中，trae导致10.0%的患者停用舒尼替尼。lenvima keytruda组1.1%的患者和舒尼替尼组0.3%的患者发生了5级trae。lenvima keytruda组71.6%的患者和舒尼替尼组58.8%的患者发生了≥3级trae。在lenvima keytruda组中，至少20%的患者发生的最常见trae（任何级别）为腹泻（54.5%）、高血压（52.3%）、甲状腺功能减退症（42.6%）、食欲减退（34.9%）、疲乏（32.1%）和口腔黏膜炎（32.1%）。在舒尼替尼组中，至少20%的患者发生的最常见trae（任何级别）为腹泻（44.4%）、高血压（39.1%）、口腔黏膜炎（37.4%）、手足综合征（35.9%）、疲乏（32.1%）和恶心（27.6%）。 5.关于卫材和msd的战略合作 2018年3月，卫材和msd通过一家附属公司，就lenvima的全球共同开发和商业化达成了战略合作。根据协议，两家公司将联合开发、生产lenvima并将其商业化。lenvima既可作为单药治疗，也可与msd的抗pd-1治疗药物keytruda联合用药。 除了在几种不同肿瘤类型中正在进行的评价lenvima keytruda联合治疗的临床研究外，两家公司还通过leap（仑伐替尼联合帕博利珠单抗）临床项目共同发起了新的临床研究来评价联合治疗，涉及20余项临床试验、14种肿瘤类型（子宫内膜癌、肝细胞癌、黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌、头颈部鳞状细胞癌、尿路上皮癌、胆道癌、结直肠癌、胃癌、胶质母细胞瘤、卵巢癌、胰腺癌和三阴性乳腺癌）。 6.关于卫材株式会社 卫材是一家领先的全球研发制药公司，总部位于日本，在全球约有10,000名员工。卫材将企业使命定义为“将患者及其家属的利益放在首位，为提升其福祉做出贡献”，公司将这种使命称为关心人类健康（hhc）理念。卫材致力于在肿瘤学和神经病学等医疗需求高度未得到满足的治疗领域提供创新产品，努力实现公司的hhc理念。本着hhc的精神，卫材会进一步履行这一承诺，运用公司拥有的科学专业知识、临床能力和对患者的了解，发现并开发创新pg电子app的解决方案，帮助解决社会最棘手的未得到满足的需求，包括被忽视的热带病和可持续发展目标。 有关卫材的更多信息，请访问www.eisai.com（适用于全球）、us.eisai.com（适用于美国）或www.eisai.eu（适用于欧洲、中东、非洲），也可通过twitter（美国和全球）和linkedin（适用于美国）与我们联系。 1 世界卫生组织国际癌症研究机构，《肾癌简报》cancer today，2020年。 https://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/cancers/29-kidney-fact-sheet.pdf. 2 世界卫生组织国际癌症研究机构，《日本简报》cancer today，2020年。 https://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/populations/392-japan-fact-sheets.pdf. 3 美国癌症协会，《有关肾癌的关键统计数据》 https://www.cancer.org/cancer/kidney-cancer/about/key-statistics.html 4 thomas a. z. et al. 转移瘤切除术在肾细胞癌伴肉瘤样分化患者中的作用：匹配对照分析。美国泌尿外科杂志2016年9月；第196（3）期：第678-684页。 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/pmc5014677/. 5 shinder b et al. 晚期和转移性肾细胞癌的外科治疗：多学科方法frontiers in oncology. 2017年；第7期：第107页。 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/pmc5449498/# ffn sectitle. 6 padala, s. a., barsouk, a., thandra, k. c., saginala, k., mohammed, a., vakiti, a., rawla, p. (2020).肾细胞癌流行病学。世界肿瘤学杂志，第11（3）期，第79-87页 https://doi.org/10.14740/wjon1279

卫材株式会社（总部：东京，首席执行官：内藤晴夫，以下简称“卫材”）近日宣布，欧洲药品管理局（ema）已确认受理卫材自主研发的多靶点酪氨酸激酶受体抑制剂甲磺酸仑伐替尼（产品名称：lenvima®/kisplyx®，以下简称“仑伐替尼”）联合msd研发的抗pd-1药物帕博利珠单抗（商品名：keytruda®）用于治疗晚期肾细胞癌（rcc）和晚期子宫内膜癌（ec）的审评申请。

仑伐替尼 帕博利珠单抗联合疗法用于治疗rcc适应症的申请是基于晚期rcc患者一线治疗的关键性iii期clear研究（研究307/keynote-581）的结果，该研究结果在2021年泌尿生殖系统癌症研讨会（asco gu）上公布，并同期发表于2021年2月的《新英格兰医学杂志》。在该试验中，仑伐替尼 帕博利珠单抗联合疗法与单用舒尼替尼相比，在主要终点无进展生存期（pfs）以及关键次要终点总生存期（os）和客观缓解率（orr）方面显示出具有统计学显著性和临床意义的改善。

此外，仑伐替尼 帕博利珠单抗联合疗法用于治疗ec适应症的申请是基于关键性iii期研究309/keynote-775的结果（晚期子宫内膜癌患者在任何背景下接受过一种含铂化疗方案之后接受仑伐替尼联合帕博利珠单抗），该研究结果于2021年3月在2021年美国妇科肿瘤学会（sgo）女性癌症年会上发表。在该试验中，仑伐替尼 帕博利珠单抗联合疗法与化疗（医生选择的多柔比星或紫杉醇）相比，在主要终点pfs和os以及次要终点orr方面显示出具有统计学显著性和临床意义的改善。

这些研究中仑伐替尼 帕博利珠单抗联合疗法的安全性特征与既往研究报告的特征大体一致。

据估计，2020年全球新诊断肾癌病例超过430,000例，有接近180,000人死于该疾病1。在欧洲，2020年新诊断病例超过138,000例，死亡病例超过54,000例1。rcc是目前最常见的肾癌类型；10例肾癌中约9例为rcc2。约30%的rcc患者在诊断时即已转移，多达40%的患者在因局限性rcc接受初次手术治疗后发生转移3,4。

据估计，2020年全球新诊断子宫体癌病例超过417,000例，有接近97,000人死于该疾病5。在欧洲，2020年新诊断病例超过130,000例，死亡病例超过29,000例5。ec是最常见的子宫体癌类型。认为90%以上的子宫体癌发生在子宫内膜6。

生存率因诊断分期不同而有很大差异，转移性rcc和转移性ec的五年生存率分别为12%和17%。两种疾病预后均较差。

2018年3月，卫材和msd通过一家附属公司，针对仑伐替尼单药治疗以及与msd的抗pd-1药物帕博利珠单抗联合用药的全球共同开发和商业化达成战略合作。

卫材将肿瘤领域定位为关键治疗领域，旨在发现具有治愈癌症潜力的革命性新药。卫材致力于探索仑伐替尼的潜在临床益处，为进一步满足癌症患者及其家人和医疗保健提供者的多样化需求，并提高他们的福祉而做出努力。

媒体咨询：
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81-(0)3-3817-5120

[编者注]

1.关于甲磺酸仑伐替尼（产品名称：lenvima/kisplyx）

仑伐替尼是由卫材发现并开发的一种口服多激酶抑制剂，可抑制血管内皮生长因子（vegf）受体vegfr1（flt1）、vegfr2（kdr）和vegfr3（flt4）的激酶活性。除正常细胞功能外，仑伐替尼还可抑制与致病性血管生成、肿瘤生长和癌症进展相关的其他激酶，包括成纤维细胞生长因子（fgf）受体fgfr1-4、血小板衍生生长因子受体α（pdgfrα）、kit和ret。

在同系小鼠肿瘤模型中，与任一药物单独给药相比，仑伐替尼联合抗pd-1单克隆抗体可减少肿瘤相关巨噬细胞的数量，增加活化的细胞毒性t细胞的数量，表现出更强的抗肿瘤活性。

目前，仑伐替尼已在超过70个国家（包括日本、中国、欧洲和亚洲的部分国家）获批单药用于甲状腺癌的治疗，并在美国获批单药用于放射性碘难治性分化型甲状腺癌的治疗。此外，仑伐替尼已在超过65个国家（包括日本、美国、中国、欧洲和亚洲的部分国家）获批单药用于不可切除肝细胞癌的治疗。在超过60个国家（包括美国、欧洲和亚洲的部分国家），仑伐替尼还被批准与依维莫司联合用药，用于治疗既往曾接受过抗血管生成治疗的肾细胞癌患者。在欧洲，仑伐替尼以商品名kisplyx®上市，用于治疗肾细胞癌。同时，仑伐替尼也在超过10个国家（包括美国、加拿大和澳大利亚）获批与帕博利珠单抗联合用药用于治疗既往接受全身治疗后出现疾病进展、不适合根治性手术或放疗的非微卫星高度不稳定（msi-h）或错配修复缺陷型（dmmr）子宫内膜癌患者。该适应症的持续批准取决于各项确证性试验中临床获益的验证和描述。lenvima在日本也被批准单药用于不可切除胸腺癌的治疗。

2.关于clear研究（研究307/keynote-581）

clear研究（研究307/keynote-581）是一项评价仑伐替尼联合帕博利珠单抗或依维莫司对比舒尼替尼用于晚期rcc患者一线治疗的iii期、多中心、随机、开放性试验（clinicaltrials.gov，nct02811861）。主要终点是由独立审查委员会根据实体瘤疗效评价标准（recist）1.1版评估的pfs。关键次要终点包括os、orr和安全性。共有1069例患者被随机分配至三个治疗组，分别接受仑伐替尼（20 mg，口服，每日一次）联合帕博利珠单抗（200 mg，静脉注射，每三周一次）；仑伐替尼（18 mg，口服，每日一次）联合依维莫司（5 mg，口服，每日一次）；或舒尼替尼（50 mg，口服，每日一次，治疗4周，随后停药2周）。

对于独立审查委员会根据recist v1.1评估的试验主要终点pfs，仑伐替尼 帕博利珠单抗组的疾病进展或死亡风险比舒尼替尼组降低61%（hr=0.39 [95% ci：0.32-0.49]；p<0.001），中位pfs为23.9个月（95% ci：20.8-27.7），而接受舒尼替尼治疗的患者的中位pfs为9.2个月（95% ci：6.0-11.0）。对于试验的关键次要终点，与接受舒尼替尼治疗的患者相比，仑伐替尼 帕博利珠单抗组的死亡风险降低34%（hr=0.66 [95% ci：0.49-0.88]；p=0.005）。中位随访27个月后，任一治疗组均未达到中位os。接受仑伐替尼 帕博利珠单抗联合治疗的患者的orr为71.0%（95% ci：66.3-75.7），完全缓解（cr）率为16.1%，部分缓解（pr）率为54.9%，而接受舒尼替尼治疗的患者的orr为36.1%（95% ci：31.2-41.1），cr率为4.2%，pr率为31.9%（相对风险=1.97 [95% ci：1.69-2.29]）。接受仑伐替尼 帕博利珠单抗联合治疗的患者的中位缓解持续时间（dor）为25.8个月（95% ci：22.1-27.9），而接受舒尼替尼治疗的患者的dor为14.6个月（95% ci：9.4-16.7）。 在仑伐替尼 帕博利珠单抗组中，治疗相关不良事件（trae）导致18.5%的患者停用仑伐替尼，25.0%的患者停用帕博利珠单抗，9.7%的患者停用仑伐替尼 帕博利珠单抗。在舒尼替尼组中，trae导致10.0%的患者停用舒尼替尼。仑伐替尼 帕博利珠单抗组1.1%的患者和舒尼替尼组0.3%的患者发生了5级trae。仑伐替尼 帕博利珠单抗组71.6%的患者和舒尼替尼组58.8%的患者发生了≥3级trae。在仑伐替尼 帕博利珠单抗组中，至少20%的患者发生的最常见trae（任何级别）为腹泻（54.5%）、高血压（52.3%）、甲状腺功能减退症（42.6%）、食欲减退（34.9%）、疲乏（32.1%）和口腔黏膜炎（32.1%）。在舒尼替尼组中，至少20%的患者发生的最常见trae（任何级别）为腹泻（44.4%）、高血压（39.1%）、口腔黏膜炎（37.4%）、手足综合征（35.9%）、疲乏（32.1%）和恶心（27.6%）。 3.关于研究309/keynote-775 研究309/keynote-775是一项评价仑伐替尼 帕博利珠单抗联合治疗用于既往在任何背景下接受过一种含铂化疗方案的晚期子宫内膜癌患者的多中心、随机、开放性、iii期试验（clinicaltrials.gov，nct03517449）。盲态独立中心审查委员会（bicr）根据recist v1.1评估的双重主要终点为pfs和os。次要终点包括bicr根据recist v1.1选择的orr以及安全性/耐受性。在入组的827例患者中，697例患者属于错配修复完整型（pmmr），130例患者属于错配修复缺陷型（dmmr）。患者以1:1的比例随机接受仑伐替尼（20 mg，口服，每日一次）联合帕博利珠单抗（200 mg，静脉[iv]注射，每3周一次）治疗最长35个周期（约2年）；或医生选择的化疗药物（tpc）：多柔比星（60 mg/m2 iv，每3周1次，最大累积剂量为500 mg/m2）或紫杉醇（80 mg/m2 iv，每28天为一个周期 [连续3周每周一次紫杉醇给药，停药1周]）。 本研究在所有入组人群（pmmr和dmmr）和pmmr亚组中均达到双重主要终点pfs（bicr根据recist v1.1评估）和os以及次要有效性终点orr（bicr根据recist v1.1评估）。所有入组人群和pmmr亚组的中位随访时间均为11.4个月。在所有入组人群中观察到pfs出现具有统计学显著性和临床意义的改善，其中仑伐替尼 帕博利珠单抗组（n=411）的疾病进展或死亡风险降低44%（hr=0.56 [95% ci：0.47-0.66]；p<0.0001），中位pfs为7.2个月（95% ci：5.7-7.6；事件数=281），而接受tpc的患者（n=416）的中位pfs为3.8个月（95% ci：3.6-4.2；事件数=286）。此外，在所有入组人群中观察到os出现具有统计学显著性和临床意义的改善，其中仑伐替尼 帕博利珠单抗组的死亡风险降低38%（hr=0.62 [95% ci：0.51-0.75]；p<0.0001），中位os为18.3个月（95% ci：15.2-20.5；事件数=188），而接受tpc的患者的中位os为11.4个月（95% ci：10.5-12.9；事件数=245）。仑伐替尼 帕博利珠单抗联合治疗的安全性特征与两种单药治疗的既定安全性特征大体一致。 在所有入组人群中，接受仑伐替尼 帕博利珠单抗联合治疗的患者的次要有效性终点orr为31.9%（95% ci：27.4-36.6），cr率为6.6%，pr率为25.3%，接受tpc的患者的orr为14.7%（95% ci：11.418.4），cr率为2.6%，pr率为12.0%（orr与tpc组的差异为17.2个百分点；p<0.0001）。对于缓解患者，接受仑伐替尼 帕博利珠单抗联合治疗的患者的中位缓解持续时间（dor）为14.4个月（范围：1.6-23.7），而接受tpc的患者为5.7个月（范围：0.0-24.2）。 所有入组人群和pmmr亚组的结果相似。在pmmr亚组中，仑伐替尼 帕博利珠单抗组的疾病进展或死亡风险降低40%（hr=0.60 [95% ci：0.50-0.72]；p<0.0001），中位pfs为6.6个月（95% ci：5.6-7.4；事件数=247），而接受tpc的患者的中位pfs为3.8个月（95% ci：3.6-5.0；事件数=238）。仑伐替尼 帕博利珠单抗组的死亡风险降低32%（hr=0.68 [95% ci：0.56-0.84]；p=0.0001），中位os为17.4个月（95% ci：14.2-19.9；事件数=165），而接受tpc的患者的中位os为12.0个月（95% ci：10.8-13.3；事件数=203）。接受仑伐替尼 帕博利珠单抗联合治疗的患者的次要终点orr为30.3%（95% ci：25.5-35.5），cr率为5.2%，pr率为25.1%，而接受tpc的患者的orr为15.1%（95% ci：11.5-19.3），cr率为2.6%，pr率为12.5%（orr与tpc组的差异为15.2个百分点；p<0.0001）。对于缓解患者，接受仑伐替尼 帕博利珠单抗联合治疗的患者的中位dor为9.2个月（范围：1.6-23.7），而接受tpc的患者的中位dor为5.7个月（范围：0.0-24.2）。 在所有入组人群中，在仑伐替尼 帕博利珠单抗组（n=406）中，治疗中出现的不良事件（teae）（任何级别）导致30.8%的患者停用仑伐替尼，18.7%的患者停用帕博利珠单抗，14.0%的患者停用仑伐替尼 帕博利珠单抗。在tpc组中（n=388），teae（任何级别）导致8.0%的患者终止化疗。仑伐替尼 帕博利珠单抗组5.7%的患者和tpc组4.9%的患者发生了5级teae（任何原因）。仑伐替尼 帕博利珠单抗组88.9%的患者和tpc组72.7%的患者发生了≥3级teae。在仑伐替尼 帕博利珠单抗组中，至少25%的患者发生的最常见teae（任何级别）为高血压（64.0%）、甲状腺功能减退症（57.4%）、腹泻（54.2%）、恶心（49.5%）、食欲减退（44.8%）、呕吐（36.7%）、体重减轻（34.0%）、疲乏（33.0%）、关节痛（30.5%）、蛋白尿（28.8%）、贫血（26.1%）、便秘（25.9%）和尿路感染（25.6%）。在tpc组中，至少25%的患者发生的最常见teae（任何级别）为贫血（48.7%）、恶心（46.1%）、中性粒细胞减少症（33.8%）、脱发（30.9%）和疲乏（27.6%）。仑伐替尼 帕博利珠单抗组的中位治疗持续时间为231天（范围：1-817），tpc组的中位治疗持续时间为104.5天（范围：1-785天）。 4.关于msd和卫材的战略合作 2018年3月，卫材和msd通过一家附属公司，就仑伐替尼的全球共同开发和商业化达成了战略合作。根据协议，两家公司将联合开发、生产仑伐替尼并将其商业化。仑伐替尼既可作为单药治疗，也可与msd的抗pd-1治疗药物帕博利珠单抗联合用药。 除了在几种不同肿瘤类型中正在进行的评价仑伐替尼 帕博利珠单抗联合治疗的临床研究外，两家公司还通过leap（仑伐替尼联合帕博利珠单抗）临床项目共同发起了新的临床研究来评价联合治疗，涉及20余项临床试验、14种肿瘤类型（子宫内膜癌、肝细胞癌、黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌、头颈部鳞状细胞癌、尿路上皮癌、胆道癌、结直肠癌、胃癌、胶质母细胞瘤、卵巢癌、胰腺癌和三阴性乳腺癌）。 5.卫材专注于癌症 卫材专注于抗癌药物的研发，致力于肿瘤微环境（从现有的自主研发的化合物中得到了大量的经验和知识，例如甲磺酸艾立布林[商品名：halaven®]和仑伐替尼）以及驱动基因突变及异常剪接的因素（利用rna剪切平台）等领域（ricchi），在这些领域，还有很多患者的需求未得到真正的满足，卫材希望成为肿瘤学领域的领导者。卫材希望从这些ricchi中发现具有新靶点、新作用机制并有望治愈癌症的创新药。 1 世界卫生组织国际癌症研究机构，《肾癌简报》cancer today，2020年。 https://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/cancers/29-kidney-fact-sheet.pdf. 2 美国癌症协会，《有关肾癌的关键统计数据》 https://www.cancer.org/cancer/kidney-cancer/about/key-statistics.html. 3 thomas a. z. et al. 转移瘤切除术在肾细胞癌伴肉瘤样分化患者中的作用：匹配对照分析。美国泌尿外科杂志 2016年9月；第196（3）期：第678-684页。 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/pmc5014677/. 4 shinder b et al. 晚期和转移性肾细胞癌的手术治疗：多学科方法。 frontiers in oncology. 2017年；第7期：第107页。 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/pmc5449498/#ffn sectitle. 5 世界卫生组织国际癌症研究机构，《子宫体癌简报》cancer today，2020年。 https://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/cancers/24-corpus-uteri-fact-sheet.pdf. 6 美国癌症协会，facts & figures 2020 pdf： https://www.cancer.org/research/cancer-facts-statistics/all-cancer-facts-figures/cancer-facts-figures-2020.html 7 padala, s. a., barsouk, a., thandra, k. c., saginala, k., mohammed, a., vakiti, a., rawla, p., & barsouk, a. (2020).肾细胞癌流行病学。世界肿瘤学杂志，第11（3）期，第79-87页 https://doi.org/10.14740/wjon1279. 8 美国癌症协会网站，访问日期：2021年2月1日： https://www.cancer.org/cancer/endometrial-cancer/detection-diagnosis-staging/survival-rates.html.